数々の傑作ミステリーを世に送り出してきたベストセラー作家：東野圭吾が描く「マスカレード」シリーズ（集英社刊）は、累計発行部数470万部を突破し、屈指の人気を誇る。その第一作である『マスカレード・ホテル』は2019年に実写映画化され、興行収入46.4億円の大ヒットを記録した。あれから2年、“水と油”のバディが再び難事件に挑む。
破天荒な刑事・新田浩介を演じるのは、数々の大ヒット映画・ドラマに出演し、音楽やCMなど様々なジャンルで常にトップを走り続ける木村拓哉。東野が木村を「あてがき」したと語る新田は正真正銘のハマリ役。木村×東野×鈴木監督はマスカレードでしか味わえない極上のマリアージュとなった。そして新田の相棒となる真面目過ぎるホテルマン・山岸尚美を演じるのは、『コンフィデンスマンJP』シリーズ、映画『MOTHER』、ミュージカル『フリムンシスターズ』とコメディからシリアスな役まで演じ分け、第44回日本アカデミー賞最優秀主演女優賞も受賞した、実力派女優の長澤まさみ。唯一無二の“バディ”の復活だ。
舞台となるのはまたしても「ホテル・コルテシア東京」。大晦日のカウントダウン・パーティーに現れる殺人犯を捕まえるため、新田は再び“全てを疑う”潜入捜査官としてホテルのフロントに立つ。他方フロントクラークからコンシェルジュに抜擢された山岸はホテルマンとして“お客様を信じる”ことで最上の時間の提供を心掛ける。2年の時を経ても、2人の考え方は相容れない。そこへ、次々と現れるパーティー招待客≒容疑者を演じる日本映画界を代表する豪華でクセ強めのキャスト陣。誰もが怪しく、謎は深まるばかり。